Na jednostavan način, 2666 ležerno prati mnoštvo likova koje meksički grad Santa Teresa privlači kao što tijelo u raspadanju mami lešinare. Santa Teresa je u ovom slučaju Ciudad Juárez, krvavo polje na kojem je od 1993. ubijeno preko četiri stotine djevojaka i žena. Većina njih je silovana, osakaćena, zatim bačena u obližnju pustinju – bez pravde i za jednu od njih zbog korupcije službenika, nestručnosti i mačističke ravnodušnosti prema ženama. Dok ubistva u Santa Teresi zauzimaju središte romana, mnogi će uživati čitajući sporedne radnje. U prvom od pet naizgled nepovezanih dijelova, pratimo četvero evropskih književnih kritičara koji su opsjednuti djelom misterioznog pisca Benna von Archimboldija. Kada čuju da bi nedostižni pisac mogao biti u Santa Teresi istražujući građu za svoj novi roman, troje kritičara će zapostaviti sve svoje obaveze i poći u potragu za svojim idolom. Drugi dio prati univerzitetskog profesora, stručnjaka za Archimboldija, koji trenutno živi u Santa Teresi i bdije nad svojom kćerkom, kojoj je izgleda suđeno da postane još jedna santatereska žrtva. U trećem dijelu, afroamerički novinar putuje u Santa Teresu da pokrije profesionalni boks-meč i postaje upleten u tok ubistava. Dio četvrti, najduži od pet dijelova, kronolški niže ubistva u periodu od 1993–1997, i ispripovijedan je u vidu policijskog izvještaja, gdje također imamo osvrte na razne dužnosnike, policajce, advokate i novinare koji su na ovaj ili onaj način upleteni u slučajeve. I konačno, dio peti je neobična priča o tome kako je čudni pruski dječak postao zagonetni Archimboldi, autor kojeg su prvo zanemarili, da bi ga, nakon što ga otkriju kritičari iz prvog dijela, cio svijet proglasio Nobela dostojnim.

2666 je roman koji dotiče sva važnija zbivanja i pojave u dvadesetom vijeku – kolonizaciju, dva svjetska rata, nacizam, rasnu diskriminaciju, nezaposlenost, eksploataciju u meksičko-američkim tvornicama na crno… književna pitanja, Nobelovu nagradu, evropsku i američku kulturu…